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作者：Alan

导读：针对PD-1/PD-L1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂已广泛用于治疗各种类型的癌症患者，也在一定程度上突出了探索潜在耐药机制和开发改进的癌症治疗策略的重要性。

(资料图)

5月19日，武汉大学中南医院研究人员在《Nature：Communications》上发表了名为“ERK and USP5 govern PD-1 homeostasis via deubiquitination to modulate tumor immunotherapy”的文章，研究人员研究出肿瘤联合治疗新策略。

研究背景

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程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)是T细胞上的一种抑制性受体，在促进肿瘤免疫逃逸中起重要作用。虽然有报道称泛素E3连接酶调节PD-1的稳定性，但调控PD-1稳态调节肿瘤免疫治疗的去泛素酶仍然未知。

研究方法

02

PD-1(也称为CD279)在活化的T细胞上表达，并与其两种配体结合，在肿瘤细胞或肿瘤微环境(TME)中的其他免疫细胞上，导致T细胞功能障碍和肿瘤免疫逃避。最近，PD-1/PD-L1调控在癌症免疫治疗中的研究已经确定了潜在的干预靶点和治疗方案，可以提高临床疗效。然而目前对PD-1调控的研究相对有限。

n链糖基化对膜蛋白折叠、稳定性和定位至关重要。研究表明，PD-1可以通过n -链糖基化修饰，从而维持PD-1蛋白的稳定性、定位以及与PD-1特异性治疗抗体的结合。泛素化是另一种重要的PTM类型，在调节蛋白质稳定性和相互作用以维持各种细胞过程中起主要作用。泛素化和去泛素化是可逆的过程，由E3连接酶和去泛素化酶(DUBs)控制细胞中的蛋白质稳态。据报道，几种泛素E3连接酶可促进PD-1泛素化及其降解并增强T细胞的抗肿瘤反应。

泛素化或者去泛素化是一个可逆的翻译后过程，由E3连接酶和去泛素酶控制，它们动态而严密地调节蛋白质稳态，控制各种细胞过程。为鉴定调节PD-1稳定性的去泛素酶，研究人员进行免疫沉淀，通过质谱(MS)分析免疫复合物以鉴定细胞中潜在的PD-1相互作用蛋白(图1a)。支架蛋白Cullin 3与KLHL22和RBX1一起形成功能性E3先前报道的pd -1相关蛋白也证实筛选pd -1相互作用蛋白的有效性。

四种去泛素酶在表达PD-1的细胞分解物的免疫复合物中也被鉴定出来，这表明这些DUBs可能是潜在的PD-1相互作用蛋白。最近一项研究也通过质谱分析确定了USP5、USP10和USP15是潜在的PD-1相互作用蛋白。研究结果表明，USP5和USP10，而USP15和OTUB1都没有显著上调细胞中的PD-1蛋白水平。研究人员检测了PD-1蛋白在不同细胞系中的表达水平，设计并构建了针对USP5、USP10和USP15基因每个基因编码序列的shrna。敲低USP5也没有导致PD-1 mRNA的显著变化，进一步支持了USP5在翻译后水平调控PD-1蛋白丰度的观点。

综上所述，这些结果表明USP5是调节细胞中PD-1蛋白稳态的主要去泛素酶。因此，在接下来的研究中，研究人员将重点探索了USP5对PD-1的调控作用。结果表明，USP5会调节PD-1蛋白的稳定性。

研究意义

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总之，研究人员促进了对免疫检查点PD-1调控的理解，描述了PD-1调控的分子机制，并确定了增强抗肿瘤疗效的潜在联合治疗策略。